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肿瘤全身加热治疗的几个问题

2013-02-27 16:39 来源:失主 移动版

失主 www.dushuguan.com.cn 全身加热(whole body hypothermia,WBH)是通过人为提高体温,应用热效应杀死癌细胞,控制癌细胞转移的治疗方法,其特点是不仅要使癌灶处的温度升高,而且使全身温度都升高到同一温度。它是一种肿瘤全身性的治疗手段。实验表明,癌细胞接受的热剂量越高(温度越高或作用时间越长),治疗效果呈指数性增加。但是提高治疗温度也同时增加了治疗的危险性。本文就国际上肿瘤全身加热治疗的基础研究,以及采用的低热长时间和高热短时间(High temperature Short duration WBH,HSWBH)、(Low temperature Long duration WBH,LLWBH)两种肿瘤全身热疗方案等内容做一介绍。

1 全身热疗治癌的生物合理性

11 细胞死亡有2种形式,即组织坏死和细胞凋亡。日本Youko 用31PMRS技术比较了脑等组织的能量代谢和临界温度,观察到43 ℃是细胞热杀伤和血凝的临界温度,是脑组织坏死的临界温度。所以,治疗温度达到43 ℃是人体生理现象的重要温度。加温主要是直接作用于细胞核引起聚合酶活性的丢失,对抑制DNA合成、染色体畸变、细胞内构件和细胞骨架损伤可能是间接作用。细胞处于急性乏氧状态的加温处理,对热的敏感性与在正??掌刺碌拿舾行岳嗨?,细胞处于慢性乏氧状态下对热的敏感性轻度上升,这种敏感性的增加,很可能不是由于乏氧本身,而是由于慢性乏氧造成pH低和营养缺乏的缘故。实际上肿瘤内的乏氧细胞常常是既偏酸又营养缺乏,因此对热杀伤比较敏感。

12 对肿瘤细胞不同周期的杀伤是热疗与放、化疗联合应用的基础。热疗细胞毒性作用的一般规律:(1)热作用既可以诱发细胞凋亡,又可以引起细胞死亡。在42~45 ℃条件下,凋亡和坏死现象同时存在;在46 ℃以上时,热作用只造成细胞坏死。(2)不同类型的癌细胞对热的敏感性不同。(3)在42 ℃以上条件下,随着热疗温度的升高和作用时间的延长,细胞死亡率呈指数性增加。(4)在43 ℃以上条件下,热疗的细胞毒性作用明显增加,杀灭癌细胞所需要的时间明显缩短;随着加热时间的延长,癌细胞存活率迅速降低。(5)某些化疗药在热作用下抗肿瘤疗效增加。(6)热疗对放疗具有增效和互补作用。

13 全身热疗可与放疗联合的应用基础 (1)处于DNA合成期(S期)的肿瘤细胞通常对射线抗拒,但对热疗敏感,两种治疗方法的联合应用无疑会降低肿瘤细胞的存活率、增强疗效。(2)肿瘤中心部位的乏氧癌细胞,由于细胞内氧饱和度低,放射治疗后细胞内不能形成足够的氧自由基,对放疗往往不敏感。全身热疗能扩张肿瘤内部血管,加速肿瘤组织内部血液循环,降低肿瘤组织乏氧细胞比率,因而可以增强放射或放射免疫治疗的疗效。(3)热疗和放疗的联合应用可以使肿瘤细胞在较低的温度(<42 ℃)作用下被杀灭。同时,热作用也可以使细胞对射线更加敏感,降低达到50%的肿瘤治愈率所需要的射线剂量(TCD50)。加温可抑制肿瘤组织对射线所致亚致死性和潜在致死性损伤的修复。这种效应,往往发生在先放后热序贯中。如将照射后的细胞放在升高温度的环境中培养也使杀伤效应提高,但此温度照射前加温不增加杀伤效应,分次照射实验证明 41 ℃以上的温度不但抑制亚致死损伤的修复也增加了致死性杀伤的效应。

14 全身热疗与化疗联合的基础 (1)全身热疗时血管扩张,提高肿瘤组织的血液灌注,有利于抗癌药物的输送。(2)高温改变瘤细胞膜的通透性,使药物易于进人瘤细胞,提高细胞内药物浓度。(3)促进药物与靶点(如DNA)的化学反应,提高药效。④抑制癌细胞对化疗药引起的损伤的修复。(5)热作用抑制肿瘤细胞P糖蛋白(Pgp)和多药耐药相关蛋白(MRP)的基因表达, 可逆转和减少肿瘤细胞耐药性的发生[1,2]。 下列药物的细胞毒性随温度升高呈线形增加:烷化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替哌、氮芥)、丝裂霉素、顺铂、米托蒽醌等[3]。

15 全身热疗抑制肿瘤血管形成和转移倾向。Lewis肺癌模型的实验结果显示,全身加温治疗可减少50%的肺转移率。与化疗联合应用,可使肝转移病灶萎缩、肺转移病灶消失。全身热疗还能刺激免疫系统的功能,还可对化疗或放疗引起的骨髓抑制具有?;ぷ饔?,也能诱导肿瘤细胞凋亡,直接杀伤肿瘤细胞。总之,全身热疗在与其他疗法联合应用时,确实可以提高对恶性肿瘤,特别是难治性肿瘤的疗效。加热和放疗联合使用比单纯加热或单纯放疗对细胞的杀伤力都要增强得多,两者对癌瘤细胞群体的杀灭均有独立和互补的作用,两者之间还有协同增敏作用,这一现象已为大量生物实验和临床研究所证实。

2 两种肿瘤全身热疗方案的比较

21 全身热疗高热短时间(418 ℃×60~120 min,HSWBH)、低热长时间[治疗温度为(398±0.2)℃,持续6 h 以上,LL WBH]哪个更有效?这涉及对温热的细胞致死效果的量化评定。同时也应注意局部热疗和全身热疗对加热温度的不同要求及对正常组织细胞的不同影响。目前关于温度、时间关系方面的研究,大都来自局部热疗。体外实验表明,杀灭恶性肿瘤细胞的最低温度为42 ℃,加热的持续时间均在2 h 以上。正常组织细胞能长时间耐受42~43 ℃的高热。大量细胞学实验证明,43~57 ℃温度每降低1 ℃,达到相同细胞杀灭所需时间增加2倍,43~39 ℃为4~6倍,Saprato及Dewey根据这一特点,提出等效热剂量的概念,即把不同温度/时间换算为43 ℃/min,但临床热疗时多为多点测温,如何把各数据点换算成与疗效的关系,还难以把握。

22 Rietbroek等[4]在体温43 ℃时发现顺铂和草酸铂的复合物形成增加了410%和180%。且顺铂和草酸铂的毒性并不比在41 ℃时有增加。端粒酶是一种核糖核蛋白,能重新填补染色体末端已缩短的端粒。端粒酶活性存在于绝大多数恶性肿瘤及极少数良性病变组织中,正常人体细胞无端粒酶活性。将乳腺腺瘤组织提取液在48 ℃条件下加热,仅5 min,其端粒酶活性与不加热条带相比就完全失去活性;而乳腺癌提取液48 ℃加热5 min 后,其端粒酶活性仍能达到不加热酶活性的80%。随着加热时间的延长,乳腺癌提取液端粒酶活性逐渐降低。因此,全身热疗的最高温度43 ℃远不足以降低肿瘤细胞端粒酶活性,而具备对肿瘤的杀伤效应。但是提高治疗温度和延长治疗时间也会同时增加治疗的副作用和危险性。人体并不能耐受43 ℃的超高体温。全身热疗的温度不超过42 ℃时,可以增强免疫系统的功能。温度过高则抑制免疫反应,使肿瘤的转移率增加。Oda等对134只肝细胞癌的小鼠行全身热疗,发现体温40 ℃时,转移率不增加,而体温超过42 ℃则转移率明显增加。Thrall等在全身热疗的同时配合局部热疗,在荷瘤鼠内可获得较高且均匀温度。但体温超过42 ℃时,组织学检查显示脾脏及淋巴结中的淋巴样组织有广泛的急性坏死。目前,全身热疗的治疗温度一般设置在41.8~42 ℃;在此温度条件下的恒温期治疗时间一般设定为60~120 min。然而即使在 42 ℃/300 min 的热作用下,仍有约10%癌细胞会存活下来;加之不同组织类型和分化程度的癌细胞的热敏感性不一致,这也许就能从某种角度说明:以全身热疗作为独立的肿瘤治疗方案效果不理想,疗效持续时间较短的现象,更能体现全身热疗与放、化疗结合实施的必要性。

23 大量动物实验和临床实践表明,机体可以长时间耐受41.8 ℃的全身热疗治疗而无明显的毒性反应。值得注意的是,有学者观察到,对于全身热疗来说,进一步提高治疗温度(至 42.5~43 ℃)并不明显增强对肿瘤的杀伤效应;加之全身热疗治疗肿瘤不单是由于热作用对癌细胞的直接损伤,更是由于热作用的继发效应所致。全身热疗的恒温期治疗时间一般为60 min 或120~240 min。采用60 min 恒温期方案的学者认为,在42 ℃左右条件下,60 min 的治疗时间已足以诱导化疗药的热增强效应,达到治疗效果;其相对于43℃的等效热剂量(EM43)可达到(35.8±6.3)min[5]。而有些医师选择120~240 min 的恒温期治疗方案,是希望通过延长热疗时间,进一步降低肿瘤细胞的存活率。目前我国采用的恒温期治疗时间一般为60~120 min。

24 随着对全身热疗抗肿瘤机制研究的深入,现在发现,全身热疗对肿瘤的治疗作用往往不都是因为热作用对肿瘤细胞的直接杀伤,而是由于全身热疗可以激发机体免疫防御系统活性、增强化疗疗效和抑制肿瘤和转移瘤的血管形成和肿瘤转移。实验证实,发热样的全身热疗(FeverLike WBH,39.8±0.2 ℃)能促进肿瘤组织内部内源性或外源性NK细胞的数量增加,诱发细胞凋亡。所以,现在已经不一味追求提高治疗温度或延长治疗时间来提高全身热疗的治疗效果。人们开始实验采用LLWBH,又称为发热温度范围全身热疗(Fever Range WBH,FRWBH)的全身热疗方案。其治疗温度为(39.8±0.2)℃,持续6 h 以上[6],以模仿机体的发热状态,观察免疫系统对肿瘤的作用以及热疗与化疗的协同效果。目前已有比较LLWBH+化疗和HSWBH+化疗的疗效对比动物实验研究和Ⅰ期临床实验。有研究表明,LLWBH能明显提高化疗疗效且不增加化疗毒性,因此FRWBH应是个非常有前途的治疗方案,值得临床进一步研究。Yang等[7]对淋巴细胞加热40~45 ℃30 min 后,检测NK细胞活性,结果显示40 ℃和41 ℃对NK细胞活性无抑制作用,高于42 ℃则可降低NK细胞的活性。Shah等研究表明在<41 ℃的加热时可以增加巨噬细胞的功能,而>42 ℃的温度则可以抑制其功能。近年来,对加温的温度与加温的持续时间有很多令人瞩目的进展,中度加温(mild temperature,MT)再次成为热门话题。Urano等[8]认为在40.5~42.5 ℃之间,动物肿瘤的热增强比(TER)是一个非常恒定的数字,温度增加到43.5~44.5 ℃时,热增强比并未显著提高。Lindegarrd等[9]也报道了类似的结果,加温温度大于41.5 ℃,并不提高热增强比?;褂行矶嘤泄刂卸燃游轮瘟朴敕派渲瘟葡嘟岷系难芯?,他们认为中度加温可以增加局部血流和降低肿瘤的乏氧程度。Urano等[10]还指出加温持续时间超过30 min 不能明显地提高肿瘤的反应率。过去一味强调41.5 ℃以上才能达到加温治疗的效果,这一理论极有可能不够全面。有不少科学家正在研究和试用持续中度加温(40 ℃左右、持续60~180 min),虽然加温时间长,疗效并未提高,但患者的副反应轻,这是非常有前途的研究方向。


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